Farmaceut: Vi går glip af ny medicin, hvis ikke Medicinrådet får metoder til at vurdere den

Igennem de seneste ti år har EMA og FDA godkendt et stigende antal målrettede lægemidler til behandling af kræft på baggrund af åbne ikke kontrollerede kliniske forsøg, men hvor forsøgspersoner er udvalgt på baggrund af en biomarkør test.

En sådan test er ofte specifikt knyttet til effekten af et givent lægemiddel og betegnes i den danske lovgivning som "udstyr til ledsagende diagnosticering", og i den engelske litteratur som "companion diagnostics".

Indenfor den samme periode har vi set en "disruption" af det traditionelle kliniske udviklingsmønster for lægemidler, hvor fase I til III-forsøgene er blevet afløst af nye adaptive forsøgsdesigns, hvor patientinklusionen foregår løbende på baggrund af specifikke molekylære tumorkarakteristika. Ofte er disse kliniske forsøg ikke randomiserede og derfor uden sammenligning til standardbehandling og/eller placebo.

Det er en udvikling, som ses globalt, og antallet af lægemidler, der udvikles på den måde, forventes at stige betydeligt de kommende år.

Ny type lægemidler

Inden for de sidste to til tre år er en helt ny type lægemidler til behandling af kræft ligeledes blevet introduceret. Disse er karakteriseret ved, at deres anvendelse er uafhængig af den traditionelle måde, som kræftsygdomme klassificeres på.

Kliniske forsøg har vist, at de kan anvendes på tværs af en række kræftformer og betegnes derfor som tumor- eller vævsagnostiske. 

Et punkt, hvor man dog fuldt ud må tilslutte sig Medicinrådets vurdering, er, at prisen på larotrectinib er for høj. 

Jan Trøst Jørgensen
Farmaceut, Dx-Rx Institute

En forudsætning for at anvende disse lægemidler er, at en biopsi fra patientens tumor er positiv for en specifik biomarkør. Forenklet kan man sige, at den type lægemidler alene ordineres på baggrund af en biomarkør-test.

Eksempler på sådanne lægemidler er larotrectinib (Vitrakvi) og entretinib (Rozlytrek), som begge er selektive tropomyosin receptor kinase (TRK)-hæmmere og godkendt af både EMA og FDA til behandling af solide tumorer med neurotrofisk tyrosin receptor kinase (NTRK) genfusion.

Under en procent af alle patienter med kræft er NTRK-genfusion positive, og vi taler derfor om et beskedent antal patienter, der vil have gavn af behandling med en TRK-hæmmer.

Medicinrådets baggrund for ikke at anbefale

Begge lægemidler blev i 2021 vurderet af Medicinrådet, men de kunne af forskellige årsager ikke anbefales til patientbehandling her i landet.

Når det gælder værdien for patienterne, skriver Medicinrådet følgende om larotrectinib i deres vurdering:

"Effekten af larotrectinib til NTRK-fusion-positiv kræft kan ikke kategoriseres sammenlignet med placebo. Det betyder, at datagrundlaget ikke er tilstrækkeligt til, at Medicinrådet kan udtale sig sikkert om lægemidlet."

"De tilgængelige studier indikerer, at larotrectinib medfører, at kræfttumorerne mindskes i godt 70 procent af de behandlede voksne og 95 procent af de behandlede børn. Dette ses på tværs af forskellige kræftformer. De samlede tilgængelige data indikerer endvidere, at larotrectinib er mere effektivt ved kræftformer i børn end i voksne. Behandlingen er forbundet med relativt få alvorlige bivirkninger."

"Kvaliteten af de data, der er for sammenligningen af larotrectinib med ingen medicinsk behandling, er meget lav. Det betyder, at nye studier med høj sandsynlighed kan ændre konklusionen."

Baseret på Medicinrådets vurderingsrapport og publicerede kliniske data synes der at være en stærk sammenhæng mellem en positiv biomarkør-status (NTRK-genfusion positive) og effekten af larotrectinib givet som monoterapi.

De responsrater, som ses ved behandling med larotrectinib, må betegnes som værende tilfredsstillende, og i den høje ende af hvad man ser ved anvendelsen af målrettede lægemidler til behandling af kræft. Specielt ved behandling af børn ses en responsrate på 95 procent. 

Det at kunne forstå den molekylære patofysiologi og lægemidlets virkningsmekanisme er specielt vigtigt for den kliniske vurdering af et lægemiddel som larotrectinib. Derfor syntes diskussion om en sammenligning med placebo mindre relevant og set med etiske briller på kanten af, hvad der kan forsvares. 

Har man fulgt med i udviklingen af nye lægemidler til behandling af kræft igennem de senere år, burde de data, Medicinrådet præsenteres for, ikke komme bag på dem.

Jan Trøst Jørgensen
Farmaceut, Dx-Rx Institute

Forklaringen på manglende sammenligninger

Adskillige steder i Medicinrådets rapport henvises der til manglende forsøg, hvor larotrectinib er sammenlignet med en komparator (standardbehandling), placebo og/eller ingen medicinsk behandling. 

Svaret på de manglende sammenlignede forsøg giver Medicinrådet mere eller mindre selv. I forbindelse med diskussionen af den nuværende behandling konkluderes det, at der ikke findes standardbehandling til de patienter, som kandiderer til behandling med larotrectinib.

Når det kommer til en sammenligning af larotrectinib overfor placebo, så ser det ud til, at det vil have meget lange udsigter. Ved en hurtig gennemgang af ClinicalTrials.gov, som er en database over internationale privat- og offentligt finansierede kliniske forsøg, er der ikke noget der tyder på at Medicinrådet vil få deres ønske opfyldt. 

På samme måde som lægemiddelmyndigheder i USA og Europa har accepteret at godkende lægemidler på baggrund af ikke sammenlignende forsøg, må Medicinrådet også erkende de ændringer, der er sket i den kliniske udvikling af målrettede lægemidler til behandling af kræft.

De sidste 30-40 års udvikling indenfor den molekylære medicin har sat sine spor. Vi har i dag en væsentligt bedre forståelse af det molekylære rationale for anvendelsen af mange lægemidler, og det er ikke længere "tilfældige" kræftpatienter, som inkluderes i de kliniske forsøg. Inklusionen af patienterne sker ofte på baggrund af testning for molekylære karakteristika, der er kædet tæt sammen med lægemidlets virkningsmekanisme og dermed effekten.

I Medicinrådets evalueringsrapport for larotrectinib fremhæves det ligeledes, at der i Danmark ikke findes en klinisk valideret biomarkør-test/"companion diagnostics" tilgængelig til testning for NTRK-genefusion.

Det er et stort problem, og her burde Medicinrådet gå ind at stille krav til lægemiddelfirmaerne om, at lægemidler som larotrectinib ikke kan introduceres her i landet uden, at en valideret test er tilgængelig.

I det danske produktresumé for larotrectinib understreges det ligeledes, at tilstedeværelsen af en NTRK-genfusion i en tumorbiopsi bør bekræftes med en valideret test, før behandlingen kan påbegyndes. Det at vælge, hvilke patienter der skal behandles, er lige så vigtigt som at vælge, hvilket lægemiddel der behandles med, specielt når det gælder lægemidler som larotrectinib hvor fejl i patientudvælgelsen kan have alvorlige konsekvenser.